وسایل پزشکی در ‏FDA

[امیرعلی بلورچیان]

وسایل پزشکی در FDA
استاندارد فروش محصولات

Product Code

هر Regulation Number دربرگیرنده یک یا بیش از یک product code است. این کد از 3 حرف تشکیل شده که به صورت منحصر به فرد یک محصول را شناسایی میآکند. هر چه تعداد این کدها در یک Regulation numbr بیشتر باشد، محصولات با جزییات بیشتری تعیین میآشود. به عنوان مثال ابزارهای جراحی دستی برای کاربردهای عمومی 21CFR878.4800 شامل چندین product code مثل (scalpel)GDX ، (forceps) HTD و (hemostat) HRQ است.
در آدرس زیر میآتوان Product Code هر محصول را جستآوجو نمود:

http://www.accessdata.fda.gov/scrIpts/cdrh/cfdocs/cfPCD/classIfIcation.cfm
اعلام پیشآ از فروش PMN یا 510 (k)
برای هر وسیله در کلاسآهای I، II یا در برخی موارد وسایل کلاس III که از دریافت تاییدیه 510 (k( معاف نباشد، حداقل 90 روز قبل از رود به بازار باید مدارک مورد نیاز برای 510 (k) به FDA تسلیم شود. این مدارک به FDA نشان میآدهد که دستگاه مورد نظر از نظر ایمنی و کارایی با دستگاهی که در حال حاضر در بازار موجود است و بهآطور قانونی به فروش میآرسد و تاییدیه آن PMA نیست، به طور اساسی برابری دارد. در این صورت نتیجه بررسی FDA با عنوان برابری ذاتی (SE) اعلام میآشود. وسیلهآای که تا قبل از 28 می 1976 بهآطور قانونی به فروش میآرفتهآ است (یا وسایل پیش اصلح) یا وسایلی که پس از این تاریخ به بازار عرضه شده و بهآطور خودکار در کلاس III قرار گرفتهآ است و پس از دریافت تاییدیه، از کلاس III به کلاسآهای II یا I منتقل شدهآ است، بهآصورت قانونی اجازه فروش دارد.
برابری ذاتی به این معناست که دستگاه جدید همانند دستگاه مرجع ایمن و تاثیرگذار باشد یا به عبارتی:
- کاربرد دستگاه همانند دستگاه مرجع باشد و
- مشخصات فنی یا تکنیکی مشابهی با دستگاه مرجع داشته باشد یا
- در صورت داشتن مشخصات تکنیکی متفاوت، سوالآهای جدیدی از جهت ایمنی و کارایی ایجاد نکند و درخواست کننده تاییدیه نشان دهد که از جهت ایمنی و کارایی با دستگاه مرجع برابر است.
ادعای برابری ذاتی لزوماً بدین معنا نیست که دستگاه جدید و دستگاه مرجع، مشابه یکدیگر است. برابری ذاتی با توجه به کاربرد دستگاه، طراحی، انرژی مصرفی یا تولیدی، مواد، عملکرد، ایمنی، کارایی، برچسبآگذاری، سازگاری زیستی، استانداردها و دیگر مشخصات مورد نیاز، لحاظ میآگردد.
در صورتی که FDA رأی به عدم برابری ذاتی دهد، درخواستآکننده میآتواند درخواست جدیدی را با اطلاعات جدید یا طبقهآبندی جدید دستگاه یا درخواست PMA به FDA تسلیم کند. بررسی و اعلام برابری ذاتی معمولاً در طی 90 روز و بر اساس اطلاعاتی که درخواستآکننده ارایه نموده است انجام میآآگیرد. شکل (1) روند تصمیمآگیری برابری ذاتی را نشان میآدهد.

افراد موظف به ارایه درخواست تاییدیه PMA
چهار گروه زیر در مواقع مقتضی موظف هستند درخواست تاییدیه 510(k) را به FDA تسلیم کنند:
1) تولیدکنندگان داخلی که قصد معرفی وسیله خود به بازار آمریکا را دارند. وسایلی که مراحل تولید آنها پایان یافته و آماده ارایه به بازار است به همراه اطلاعات مربوط برای دریافت 510(k) به FDA معرفی میآشود. تولیدکنندگان قطعات و اجزاء تجهیزات، لازم نیست اقدام به دریافت 510(k) کنند. اما قطعاتی که به مصرفآکننده نهایی ارایه میآشود مانند لوازم جانبی، شامل این قاعده نمیآشود. همچنین شرکتآهایی که طی قرارداد و با سفارش مرکز دیگر و با ویژگیآهای درخواست شده دستگاه را اسمبل میآکنند نیز لازم نیست اقدام به دریافت 510(k) کنند.
2) شرکتآها یا اشخاصی که تغییراتی در دستگاه تولید شده میآدهند یا ویژگیآهای دستگاه را ارتقا میآدهند. FDA تقریباً همان دیدی را که نسبت به تولیدکنندگان دارد، در رابطه با ارتقاآدهندگان ویژگیآهای دستگاهآآها نیز دارد. این شرکتآها معمولاً ویژگیآهای تجهیزاتی را ارتقا میآدهند که تولید آن توسط تولیدکنندگان دیگر پایان یافته است. در این موارد ارتقادهنده موظف به درخواست تاییدیه 510(k) است و نه تولیدکننده.
3) شرکتآهایی که در علایم و بستهآبندی وسیله تغییراتی میآدهند یا عملکرد آنها تاثیر بسزایی بر خود وسیله دارد. این شرکتآها ممکن است موظف به درخواست 510(k) شوند. این امر زمانی لازم است که تغییرات مهمی در برچسبآها، دفترچهآهای راهنما، حذف و افزون هشدار یا علائم محدودکننده دستگاه، انجام شده باشد. به هر صورت اکثر این شرکتآها ملزم به درخواست 510(k) نمیآشوند.
4) تولیدکنندگان غیرآمریکایی که قصد ارایه تجهیزات به بازار آمریکا دارند یا نمایندگی آنها.
زمان نیاز به تأییدیه 510 (k)
- زمانی که برای اولین بار وسیلهآای به بازار عرضه میآشود، پس از 28 می 1976، هر شخص یا شرکتی که قصد معرفی دستگاه جدیدی را به بازار داشته باشد، باید حداقل 90 روز قبل از فروش، برای دریافت 510(k) اقدام کند،
- هر گاه قصد استفاده از وسیلهآای که هم اکنون در بازار موجود است، برای اهداف جدیدی داشته باشید، این اهداف با ادعای شرکت یا در تبلیغات فروش آنها مشخص میآشود. نیاز به 510(k) در مورد تغییرات مهمی که در کاربری و اهداف دستگاه رخ میآدهد نیاز میآشود. به هر صورت اغلب این تغییرات ملازم با دریافت 510(k) است و
در صورت تغییر در دستگاه موجود در بازار به شکلی که ایمنی و کارایی آن را تحت تاثیر قرار دهد، تشخیص این مسأله به عهده ارایهآکننده دستگاه است. طبق قوانینی GMP دلایل چنین تشخیصی باید در مستندات دستگاه منعکس گردد که این مستندات درصورت بروز هر نوع مشکلی به حل مسأله کمک میآکند.

زمان عدم نیاز به تأییدیه 510 (k)
- فروش وسایلی که مراحل تولید آن پایان نگرفته است، به شرکتآهای دیگر یا فروش اجزاء و قطعات آنها به غیر از استفادهآکننده نهایی،
- وسایلی که برای فروش تولید نشدهآ و در مرحله آزمایش، تحقیقات و ارزیابی بالینی است. البته در صورت استفاده در مورد ارزیابیآهای بالینی باید به قوانین مربوط به آن توجه شود. این قوانین را در این مقاله بررسی خواهد شد،
- در صورتی که شرکتی محصولات شرکت دیگری را که 510(k) دریافت کرده، به فروش رساند. در این صورت تنها کافی است با الصاق برچسب بر محصول، به توزیعآکننده آن اشاره کند،
- در اغلب موارد بستهآبندی مجدد و برچسب مجدد، منجر به دریافت مجدد 510(k) نمیآشود؛ مگر در مواردی که تغییر عمدهآای در وسیله رخ دهد،
- وسایلی که قبل از 28 می 1976 در بازار فروخته شده و تغییر عمدهآای در آنها رخ نداده است،
- وسایلی که به آمریکا وارد میآشود و تولیدکننده یا واردکننده آن تاییدیه 510(k) را اخذ کردهآ است و
- تجهیزاتی که طبق طبقهآبندی و قوانین 510(k) معاف از دریافت 510(k) است.
قانون مدرنیزاسیون و روند ارایه 510(k)
برای سادهآ و موثر کردن بررسی درخواستآهای 510(k) یا وسایل پیش اصلاحی که در کلاس III قرار دارد ولی FDA دریافت PMA را برای آنها اجباری نکرده است، سازمان FDA در سال 1997، مدل جدیدی را ارایه کرد و دو مسیر جدید به تولیدکنندگان، برای دریافت 510(k) ارایه نمود.

ضمن حفظ روش سنتی دریافت 510(k) برای اعلام برابری ذاتی وسیله، روشآهای "ویژه" و "مختصر" نیز ارایه میآدهد. روش ویژه برای وسایل تغییر یافته استفاده شده و ارایه تاییدیه از نقطه نظر قوانین سیستمآهای کیفی، بررسی میآشود. در روش مختصر نیز بررسی 510(k) بر اساس مستندات راهنما، کنترلآهای ویژه و استانداردهای شناخته شده، تسهیل میآشود.
تجهیزات تشخیصی آزمایشگاهی
تجهیزات آزمایشگاهی، تجهیزات پزشکی مسوول تحلیل مایعات بدن انسان مانند ادرار یا خون و جمعآآوری اطلاعاتی است که به تشخیص، پیشگیری یا درمان بیماریآها کمک میآکند. تجهیزات آزمایشگاهی علاوه بر قوانین معمول تجهیزات شامل ضوابط و قوانین ویژه نیز میآشود. مثلاً برچسبآگذاری این دسته از تجهیزات قوانین خاصی دارد یا اینکه این تجهیزات تحت قوانین ارتقاء آزمایشگاهآهای بالینی قرار دارند. این قوانینی ناظر بر استانداردهای کیفی برای تست آزمایشگاهآها و برنامه اعتباربخشی به آزمایشگاهآهای بالینی است.
نیازمندیآهای مورد نیاز با پیچیدگیآ روش تست و میزان خطری که از گزارش اشتباه متوجه بیمار میآشود، تغییر میآدهند. این قوانین، آزمایشآها را با توجه به پیچیدگی آنها در سه گروه زیر جای میآدهد:
- تستآهای مستثنی از قانون،
- تستآهای با پیچیدگی متوسط و
- تستآها با پیچیدگی بالا.

[امیرعلی بلورچیان]

پاسخ : وسایل پزشکی در FDA

آزمایشگاهآهایی که تستآهای گروه دوم یا سوم یا هر دو را انجام میآدهد باید مطابق با نیازمندیآهای مهارت در تست، مدیریت تست بیمار، کنترل کیفی، تضمین کیفیت و پرسنل باشد. این نیازمندیآهای ویژه در مورد آزمایشآهای گروه اول اجرا نمیآگردد.
در ژانویه سال 2000 مسوولیت دستهآبندی تستآهای تشخصی پزشکی تحت نظر CLIA از مرکز کنترل بیماریآها (CDC) به FDA منتقل شد. دفتر ارزیابی تجهیزات آزمایشگاهی تشخیصی و ایمنی (OIVD) وابسته به مرکز CDRH،آ از آن به بعد تعیین پیچیدگی تستآها را به عهده دارد. محصولاتی که شامل این قوانین نمیآشود یا معاف از 510(k) است و تجهیزاتی که توسط بخشآهای دیگر FDA نیز در حال بررسی باشد، توسط OIVD طبقهآبندی میآشود. CDC همچنان مسوولیت سیستمآهای تست، بررسی محصولات آزمایشگاهی را که هنوز وارد بازار نشده است، به عهده دارد.
لازم به ذکر است که برای یافتن محصولات دارای 510(k) به آدرس زیر مراجعه کنید:

http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPMN/pmn.cfm

PMA یک سند علمی و قانونی برای FDA است که ایمنی و کارآیی وسایل کلاس III را اثبات میآکند. در درخواست PMA اصول اداری رعایت میآشود ولی دانش مناسب و نوشتار علمی به کار رفته در آن برای تایید درخواست PMA یک شرط کلیدی است. در صورتی که این درخواست اصول اداری را رعایت نکند، FDA از فایل کردن آن درخواست سر باز زده و مرور دادهآهای علمی و بالینی آن را به صورت عمیق انجام نمیآدهد. درصورت نداشتن اطلاعات بالینی و تحلیلهای علمی، FDA مرور و تایید آن درخواست را به تعویق میآاندازد. درخواستآهایی که کامل و صحیحی نبوده و دچار تناقض است و اطلاعات بالینی و ساختار مناسبی ندارد، مرور تایید یا رد آنها دچار تاخیر میآشود. بنابراین سازندگان قبل از ارسال درخواست خود به FDA یک سری بازرسیآهای کنترل کیفی انجام میآدهند تا از فرمت مناسب و اطلاعات علمی درخواست مطمئن شوند.
بخش تکنیکی این درخواست، اطلاعات مورد نیاز FDA جهت تایید یا رد آن درخواست را در برمیآآگیرد، که به دو بخش مطالعات آزمایشگاهی غیربالینی و تحقیقات بالینی تقسیم میآشود. بخش مطالعات آزمایشگاهی غیربالینی حاوی اطلاعاتی در زمینه میکروبآشناسی، سمآشناسی، ایمونولوژی، سازگاری زیستی، فشار، پوشش، مدت زمانی که کالا در قفسه یا انبار نگهداری میآشود (shelf life) و دیگر تستآهای آزمایشگاهی یا حیوانی است. این بخش مطابق با 21 CFR Part 58 (عملیات آزمایشگاهی مناسب برای مطالعات آزمایشگاهی غیربالینی) است.
بخش تحقیقات بالینی شامل پروتکلآهای مطالعاتی، اطلاعات ایمنی و کارآیی، عکسآالعملآهای معکوس و پیچیدگیآها (Complication)؛ از کارافتادگی دستگاهآ و جایگزینآها، اطلاعات بیمار، شکایات بیمار، جدولآبندی اطلاعات تمام موارد، نتایج تحلیلهای آماری و هر گونه اطلاعات دیگر از تحقیقات بالینی است.
اغلب وسایلی که نیاز به PMA دارد در کلاس III جای میآگیرد. حساسیت و خطرآفرینی وسایل کلاس III به حدی است که کنترلآهای عمومی و ویژه برای تایید ایمنی و عملکرد آنها کافی به نظر نمیآرسد. لذا برای فروش اینآگونه وسایل اقدام به دریافت تاییدیه PMA میآکنند. البته برخی از وسایل کلاس III که دارای نمونه پیش اصلاح است میآتواند با تاییدیه 510(k) به بازار عرضه شوند.
تاییدیه PMA پیچیدهآترین و سختآترین نوع تاییدیهآای است که از FDA میآتوان درخواست نمود. تاییدیه PMA بر پایه مجاب شدن FDA مبنی بر وجود شواهد علمی کافی برای تضمین کیفیت و کارآیی وسیله در راستای هدف مورد نظر از طراحی آن است.
متقاضیان PMA معمولاً اشخاصی هستند که دارای امتیاز حقوقی برای دسترسی به اطلاعات کافی در مورد وسیله برای اعلام به FDA هستند. این شخص میآتواند شرکت، مرکز تحقیقاتی یا کمک فرد باشد. قوانین FDA اجازه برسی تقاضای PMA را ظرف مدت حداکثر 180 روز میآدهد، اما در عمل برای این بررسیآها زمان بیشتری صرف میآشود. پس از مشخص شدن تایید یا رد PMA توسط FDA اعلامیهآای در اینترنت منتشر میآشود که در برگیرنده دلایل منجر به چنین تصمیمآگیری است اعلام میآگردد. متقاضی تا 30 روز پس از انتشار نتیجه میآتواند شکایت خود را به FDA تسلیم کند.
طبقهآبندی وسایل پزشکی با مراجعه به قوانین و ضوابط CFR مشخص میآگردد. متقاضی میآتواند با مراجعه به پایگاه داده مربوطه در سایت FDA از کلاس وسیله و لزوم دریافت PMA یا 510(k) مطلع گردد. اما بسیاری از وسایل که نیاز به PMA دارد، وسایل جدیدی وجود دارد که برای آنها قانون مدونی تدوین نشده و طبقهآبندی نشدهآ است. در برخی از این موارد تعیین کلاس وسیله و تعیین نیاز آن به PMA با ابهام رو به رو میآگردد، لذا متقاضی میآتواند با استفاده از کد سه حرفی محصولات در پایگاه داده تاییدیهآهای 510(k) جستآوجو کند و در صورتی که موردی پیدا شد دستگاه مورد نظر نیاز به تاییدیه 510(k) دارد. اما در صورتی که نام دستگاه در لیست کدهای FDA نیز وارد نشده باشد، باید به میزان حساسیت و پتانسیل ایجاد خطر آن توجه کرد. وسایلی که زندگی بیمار به آن وابستگی پیدا میآکند یا عملکرد آنها مانع از وخیمآتر شدن وضع بیمار میآشود یا عملکرد آنها میآتواند خطرات غیرقابل پیشآبینی به وجود آورد، با سطح خطر بالا شناخته میآشود و برای آنها نمیآتوان از تاییدیه 510(k) استفاده نمود بلکه برای ورود به بازار باید تاییدیه PMA دریافت نمود.
اما در صورتی که وسیله جدید بوده و دارای سطح خطر بالا نباشد و نتوان وسیله مرجعی برای دریافت 510(k) برای آن پیدا کرد، وسیله بهآطور خودکار در کلاس III قرار گرفته و تاییدیه PMA دریافت میآکند. پس از آن FDA طبقهآبندی وسیله را مورد برسی مجدد قرار میآدهد و در صورتی که تشخیص دهد که در کلاسآهای I یا II میآگنجد، تایید شده و به عنوان وسیله مرجع در نظر گرفته میآشود و وسایل مشابه میآتواند با تاییدیه 510(k) به بازار عرضه شود.
وسایل کلاس III متعلق به سه گروه "وسایل پیش اصلاح"، آ"وسایل پس اصلاح" و "وسایل انتقالی" برای فروش نیاز به تاییدیه PMA دارد.
وسایل پیش اصلاح: اصطلاحی است برای وسایلی که قبل از 28 می 1976 در آمریکا به طور قانونی به فروش رفته است. وسایل کلاس III پیش اصلاح، پس از فراخوان FDA، برای فروش در آمریکا نیاز به PMA دارد. در غیر این صورت فروش این وسایل با تاییدیه 510(k) ممکن است شرکتآهای تولیدکننده برای اینگونه وسایل باید اطلاعات لازم برای درخواست PMA را آماده کرده باشند تا در صورت فراخوان FDA آن را در اختیار این مرکز قرار دهند. وسایل کلاس III پیش اصلاح که با تاییدیه 510(k) جازه فروش پیدا میآکنند در قوانین CFR با جمله زیر مشخص میآشود:

"Date premarket approval application (PMA) or notice of completion of product development protocol (PDP) is required. No effective date has been established of the requirement for premarket approval."

بالون داخل آئورت، دستگاه بایپس بطنی و الکترود پیس میکرهای دائمی مثالآهایی از این گروه است.
وسایل پس اصلاح: وسایلی که در یا بعد از 28 می 1976 به بازار عرضه شدهآ است یا در صورتی که برابری ذاتی با دستگاه کلاس III پیش اصلح داشته باشد، همانند وسایل پیش اصلاح در مورد آنها عمل میآشود. FDA پس از درخواست متقاضی مطابق با بخش 510(k)، برابری ذاتی را تعیین میآکند. اگر FDA تشخیص دهد که این وسایل برابری ذاتی با وسایل پیش اصلاح و وسایل پس اصلاح I و II ندارد، وسیله "جدید" شناخته شده و در کلاس III قرار میآگیرد. بنابراین برای فروش نیاز به تاییدیه PMA دارد.
وسایل انتقالی: آن دسته از وسایل که قبل از 28 می 1976 به عنوان "داروی جدید" شناخته میآشد، را وسایل انتقالی گویند. هر وسیله کلاس III که توسط FDA تایید شده بود در حال حاضر شامل قوانین PMA میآشود. شماره تاییدیه صادر شده برای این گروه از تجهیزات با حرف N آغاز میآشده است که هم اکنون همانند دیگر وسایلی که دارای تاییدیه PMA است شروع شماره تاییدیه آنها با حرف P است. این تجهیزات در قوانین CFR با جمله زیر مشخص میآشود:
"An approval undr section 515 of the Act (PMA) Is required as of May 28, 1976 before this device may be commercially distributed".
لنزهای داخل چشمی (21 CFR 886.3600)، تجهیزاتی از این قبیل است.
قابل توجه اینکه برخی از وسایل انتقالی از کلاس III به کلاس II طبقهآبندی شدهآ است.
برای یافتن محصولات دارای PMA به آدرس زیر مراجعه کنید:

http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPMA/pam.cfm

GMP (Good Manufacturing Practice)

تولیدکنندگان داخلی یا خارجی که قصد فروش تجهیزات پزشکی تکمیل شده خود در بازار را دارند، بر اساس قوانین GMP، ملزم به برقراری سیستم کیفی برای مراحل طراحی، تولید، بستهآبندی، برچسبآگذاری، انبار، نصب و سرویس قوانین FDA ویژگیآها و مراقبتآهای مختلفی را برای تجهیزات لازم میآداند. لذا وسایل پزشکی، تحت سیستم کیفیآای طرحی و تولید میآشود که ویژگیآهای مربوط را داشته باشد و پس از تولید، به درستی نصب شده و بررسی و سرویس داده و به شکایات رسیدگی شود و دادهآهای مختلف برای شناسایی و رفع مسایل کیفی تجزیه و تحلیل شود. بنابراین سیستم کیفی، تضمینآکننده ایمنی و کارایی مطلوب وسایل پزشکی در حوزه کاربرد آنها است. FDA با تحت نظر داشتن نقایص و ایرادات تجهیزات و بازرسی عملکردها و ثبت سوابق تولیدکنندگان و توسعهآدهندگان تجهیزات پزشکی در مورد تطابق سیستمآهای کیفی با قوانین GMP تصمیمآگیری میآکند.
به طور کلی میآتوان GMP را در زمینهآهای زیر مرتبط دانست:
1) طراحی محصولات و روند طراحی آنها،
2) آموزش کارکنان،
3) جمعآآوری تسهیلات مرتبط با تولید،
4) خرید و نصب تجهیزات تولید،
5) آمادهآسازی سوابق جامع محصول،
6) تحصیل مواد و قطعات دستگاه،
7) تولید دستگاه،
8) برچسبآگذاری دستگاه،
9) ارزیابی دستگاه آماده شده،
10) بستهآبندی دستگاه،
11) توزیع دستگاه،
12) دریافت و رسیدگی به شکایات و تحلیل اطلاعات حاصل از سرویس و تعمیرات،
13) سرویس تجهیزات و
14) بازرسی و اصلاح سیستم کیفی.
FDA برخی از تولیدکنندگان وسایل پزشکی را از اجرای GMP معاف میآکند. البته این معافیت شامل بخش ذخیره و رسیدگی به شکایات و نیازمندیآهای عمومی GMP میآشود. لوازم و تجهیزات استریل به هیچ وجه معاف از GMP نمیآشود و همچنین تجهیزاتی که برای اهداف تحقیقاتی تولید میآشود معاف از کنترل طراحی دستگاه [21 CFR 820.30] است. وضعیت معاف بودن یا نبودن تجهیزات پزشکی از GMP در لیست طبقهآبندیآها مشخص شده است.

الزامات برچسبآگذاری
بر اساس تعریف FDA، برچسب یک نشانه مکتوب چاپی یا یک علامت گرافیک است که به همراه دستگاه و بر روی پوشش خارجی آن، بعد از ارسال، زمان تحویل، در هنگام خرید و فروش، در پوسترها، جزوهآها، بروشورها،کتابچهآهای راهنما و غیره موجود باشد. نیازمندیآهای برچسبآگذاری عمومی تجهیزات پزشکی در 21 CFR Part 801 بیان شده است. در این بخش میآتوان حداقل شرایط و نیازمندیآهای برچسبآگذاری تمام وسایل پزشکی را یافت. از جمله این نیازمندیآها میآتوان، نام و مکان سازنده، بستهآبندی کننده یا توزیعآکننده، حیطه کاربرد وسیله، راهنماییآهای کافی جهت کاربرد ایمن وسیله و مطابق با کاربردهای مورد نظر سازنده (عباراتی در مورد اهداف و شرایط کاربرد، میان مصرف برای افراد مختلف با شرایط سنی و شرایط فیزیکی متفاوت، مدت زمان مصرف، چگونگی مصرف و ...) و غیره را نام برد.

dezmed.com